對照藥品一次性進口

2015-12-21

  

一、申報資料項目

(一)概要

1.歷史沿革

2.批準及上市情況

3.自評估報告

4.臨床信息及不良反應

5.最終確定的處方組成及生產工藝情況

6.生物藥劑學分類

(二)藥學研究資料

7.2.3.P,注:括號內為CTD格式的編號,以下同)制劑藥學研究信息匯總表

8.3.2.P)制劑藥學申報資料

8.1.3.2.P.1)劑型與產品組成

8.2.3.2.P.2)產品再評價研究

8.2.1.3.2.P.2.1)處方組成

8.2.2.3.2.P.2.2)制劑再研發(適用于處方、工藝有改變的品種)

8.2.2.1.3.2.P.2.2.1)處方再研發

   8.2.2.2.3.2.P.2.2.2)工藝再研發

       8.3.3.2.P.3)生產信息

8.3.1.3.2.P.3.1)生產商

8.3.2.3.2.P.3.2)批處方

8.3.3.3.2.P.3.3)生產工藝和工藝控制

8.3.4.3.2.P.3.4)關鍵工藝步驟和中間體的控制

8.3.5.3.2.P.3.5)工藝驗證和評價(適用于工藝有改變的品種)

8.3.6.3.2.P.3.6)臨床試驗/生物等效性(BE)樣品的生產情況

8.4.3.2.P.4)原輔料的控制

8.5.3.2.P.5)制劑的質量控制

8.5.1.3.2.P.5.1)質量標準

8.5.2.3.2.P.5.2)分析方法

8.5.3.3.2.P.5.3)分析方法的驗證

8.5.4.3.2.P.5.4)批檢驗報告

8.5.5.3.2.P.5.5)雜質譜分析

8.5.6.3.2.P.5.6)質量標準制定依據

8.6.3.2.P.6)對照品

8.7.3.2.P.7)包裝材料

8.8.3.2.P.8)穩定性

8.8.1.3.2.P.8.1)穩定性總結

8.8.2.3.2.P.8.2)后續穩定性承諾和穩定性方案 (適用于處方、工藝有改變的品種)

8.8.3.3.2.P.8.3)穩定性數據

(三)體外評價

9.參比制劑

9.1.參比制劑的選擇

9.2.基本信息

9.3.質量考察

9.4.溶出曲線考察

9.5.溶出曲線穩定性考察(適用于理化性質不穩定品種)

10.質量一致性評價

10.1.國內外質量標準收載情況比較

10.2.關鍵質量屬性研究

10.3.參比制劑與被評價制劑的檢驗結果

11.溶出曲線相似性評價

11.1.建立體外溶出試驗方法

11.2.批內與批間差異考察

11.3.溶出曲線相似性比較結果

(四)體內評價

12.2.5. P)制劑臨床試驗信息匯總表

13.制劑臨床試驗申報資料

13.1.5.2)臨床試驗項目匯總表

13.2.5.3)生物等效性試驗報告

13.2.1.5.3.1.2.1)空腹生物等效性試驗報告

13.2.2.5.3.1.2.2)餐后生物等效性試驗報告

13.2.3.5.3.1.4)方法學驗證及生物樣品分析報告

13.3.5.3.5.4其他臨床試驗報告

14.參考文獻及相關實驗數據研究資料

二、申報資料項目說明

(一)概要

1.歷史沿革

說明同品種原研產品上市背景信息,包括品種治療領域、國內外上市情況。

提供包括原研藥或國際公認的同種藥物以及仿制藥的質量概況或文獻資料來論證本品劑型、處方組成、生產工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。

2.批準及上市情況

介紹批準的再評價品種INN名、通用名、商品名等名稱以及上市后變更情況。

說明再評價品種具體的已上市信息。包括劑型、規格、批準時間(批準文號)、執行標準、標準號、有效期等內容,并提供相關的證明性文件。

簡要說明本再評價品種自批準上市以來的生產銷售、相關變更及質量穩定性情況,相關變更提供最新有效證明性文件。

3.自評估報告

申請人應對此次一致性評價具體內容的相關研究進行全面論述。結合每項研究內容,對處方工藝研究、關鍵步驟和中間體的控制、原輔料、包裝材料進行分析,重點針對與參比制劑一致性相關的質量研究情況、體內評價研究結果等的分析,提出對本品種與參比制劑質量和療效一致性的綜合評價結果。

申請人應保證該品種研發過程及結果和申報資料的科學性、完整性和真實性。

4.臨床信息及不良反應

本品種的臨床使用情況,主要不良反應,收集歷年來生產企業統計的不良反應反饋情況,對于治療窗狹窄的藥物說明臨床治療安全窗口指數。

5.最終確定的處方組成及生產工藝情況

再評價品種處方如有變更,應以文字或列表方式說明變更前、后處方組成主要變化及原因。列表方式的示例如下: 

XX(注:表格依次編號,以下同):處方組成變化匯總

原研產品處方

變更前處方

變更后處方

主要變化及原因













工藝如有變化,應以文字或列表方式說明變更前、后生產工藝主要變化(包括批量、設備、工藝參數等的變化)及原因。列表方式的示例如下:

XX:生產工藝變化匯總

變更前生產工藝

變更后生產工藝

主要變化及原因










對于僅涉及工藝變化、未涉及處方變化的品種,也應列出制劑處方,并核實與已批準的處方的一致性。列表說明擬定處方組成及關鍵輔料的控制要素與現行原處方的差別及優勢,以及與原研產品或參比制劑處方組成情況的異同及其依據。如無法提供原研產品或參比制劑具體信息可作相應說明。建議根據文獻或專利信息資料,提供參比制劑處方組成以及生產工藝概述(例如濕或干法制粒、有無預處理等)。

列表說明擬定生產工藝及關鍵工藝要素與現行原工藝的差別及優勢。如有關聯變更,應說明關聯變更的具體事項及變更理由。

6.生物藥劑學分類

列表說明不同文獻報道的生物藥劑學分類,必要時可參照《人體生物等效性試驗豁免技術指導原則》進行相關的試驗研究或驗證。

XX:不同來源的生物藥劑學分類

來源

分類情況

WHO發布的BCS分類(2005年)


NICHDFDA研究歸納的BCS分類(2011年)


tsrlinc網站的BCS分類


BDDCS分類


……


(二)藥學研究資料

7.2.3.P)制劑藥學研究信息匯總表

按照規定的格式和撰寫要求(見本附件所附《制劑CTD格式藥學研究信息匯總表》),提供制劑藥學研究的主要信息綜述資料,并提供電子版。

8.3.2.P)制劑藥學申報資料

8.1.3.2.P.1)劑型與產品組成

1說明具體的劑型,以表格的方式列出單位劑量產品的處方組成,列明各成分在處方中的作用,執行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。

XX:處方(單位劑量產品的處方組成)

成分

用量

過量加入

作用

執行標準
















工藝中使用到并最終去除的溶劑





2)說明產品所使用的包裝材料或容器。

用流程圖簡要表述制劑工藝過程,并說明生產工藝關鍵點(如為包衣制劑,應說明包衣材料),及與參比制劑生產工藝的主要差異。

8.2.3.2.P.2)產品再評價研究

詳細提供說明原研藥或參比制劑的上市情況,并通過提供原研藥或者參比制劑的質量概況在內的相關研究資料或文獻資料,來論證本品劑型、處方組成、生產工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。

8.2.1.3.2.P.2.1)處方組成

8.2.1.1.3.2.P.2.1.1)原料藥

參照《化學藥物制劑研究的技術指導原則》,提供原料藥的關鍵理化特性(如BCS分類、晶型、溶解度、粒度分布等)與制劑生產及制劑性能相關性,提供原料藥和輔料相容性的研究資料。

8.2.1.2.3.2.P.2.1.2)輔料

詳細說明輔料是否適合所用的給藥途徑及其每日安全用量,結合輔料在處方中的作用分析哪些性質會影響制劑的關鍵特性。如有變更,對變更處方后新增輔料的合理性進行分析。

8.2.2.3.2.P.2.2)制劑的再研發(適用于處方、工藝有改變的品種)

8.2.2.1.3.2.P.2.2.1)處方再研發

參照《化學藥物制劑研究的技術指導原則》,提供處方改變的研發過程和確定依據,包括文獻信息(如參比制劑的處方信息)、研究信息(包括處方設計,處方篩選和優化、處方確定等研究內容),輔料種類和用量選擇的依據,分析輔料用量是否在常規用量范圍內,并重點說明處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。

如生產中存在過量投料的問題,應提供過量投料的必要性和合理性的相關研究資料。

8.2.2.2.3.2.P.2.2.2)生產工藝再研發

提供詳細的工藝研究資料(包括實驗數據及圖譜),重點描述生產工藝的主要變更(包括工藝類型和參數、批量、設備等的變化)及相關的支持性驗證研究,包括生產工藝變更的基本思路、試驗設計、考察指標和方法、試驗結果等,以及與原研藥或參比制劑的比較研究情況,批量放大過程中的調整等。

匯總研發過程中代表性批次(應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、工藝驗證批等)的樣品情況,包括:批號、生產時間及地點、批規模、用途(如用于穩定性試驗或生物等效性試驗等)、分析結果(例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標)。示例如下:

XX:批分析匯總

批號

生產日期

生產地點

批量

收率

樣品用途

樣品質量

含量

雜質

其他

指標




























表中所列批次的生產工藝如不一致,應在表格下另行說明各批次工藝的不同點。

如果僅涉及生產工藝的局部變更,應重點對變更內容進行研究和驗證;如果涉及到生產工藝的整體變更,應對完整的生產工藝進行研究和驗證。如果處方變更涉及工藝變更,也應提供完整的工藝研究和驗證資料。

結合變更情況,應重點闡述針對變更所進行的研究和驗證工作及自我評價。包括關鍵步驟及其工藝參數的確定依據以及合理性分析;起始物料、中間體的及工藝參數控制的合理性、變更后生產工藝的合理性和可放大性、驗證工作情況等。同時應闡述處方工藝變更前后生產規模、主要生產設備是否發生改變及其對產品質量的影響,如改變,應提供其生產能力、操作參數,說明是否適宜于大生產規模。

8.3.3.2.P.3)生產信息

8.3.1.3.2.P.3.1)生產商

生產商的名稱(一定要寫全稱)、地址、電話、傳真以及生產場所的地址、電話、傳真等。上述信息應與申請表、證明文件、生產現場檢查報告中的地址與生產線完全一致。

8.3.2.3.2.P.3.2)批處方

以表格的方式列出典型生產規模產品的批處方組成,列明各成分執行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。

XX:典型生產批的處方

成分

用量

過量加入

作用

執行標準
















工藝中使用并最終去除的溶劑





8.3.3.3.2.P.3.3)生產工藝和工藝控制

1)工藝流程圖:以單元操作為依據,提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖,其中應涵蓋工藝步驟,各物料的加入順序,指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環節。

2)工藝描述:以目前生產的最大批量(或改變處方后的注冊批)為代表,  按單元操作過程描述工藝(包括包裝步驟),明確操作流程、工藝參數和范圍。在描述各單元操作時,應關注各關鍵步驟與參數。如原輔料的預處理、直接接觸藥品的內包裝材料的清洗、原輔料的投料量(投料比)等。

生產工藝表述的詳略程度應能使本專業的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程,并制得符合標準的產品。

3)主要的生產設備:列表提供本品的實際生產線的主要生產設備的相關信息,如型號、操作原理、規格、正常的批量范圍、生產廠、用于的工藝步驟等,并說明與現有最大批量的匹配性。示例如下:

生產設備名稱

型號

正常批量范圍

關鍵技術參數

生產廠

備注



















如現有最大的生產批量所用主要生產設備與實際生產線的不一致,應提供相應的放大研究與驗證的試驗依據,以證明在實際生產線上能采用工藝驗證報告或空白的批生產記錄上的工藝穩定地生產出合格的藥品。

4)現行生產規模及其依據:說明大生產的批量及其制定依據。如擬定的批量超出了目前生產的最大批量所用生產設備的正常批量范圍,應提供放大研究的依據。制定依據包括處方工藝研究放大情況、驗證情況、生產設備情況、臨床試驗/BE試驗樣品情況等。

5)列表說明改變后生產工藝及關鍵工藝要素與現行原工藝的差別及優勢。

8.3.4.3.2.P.3.4)關鍵工藝步驟和中間體的控制

列出所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍。詳細提供確定關鍵工藝步驟和參數的研究資料,提供研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。

關鍵工藝步驟

關鍵工藝參數

研究情況/確定依據










     列出中間體的質量控制標準,包括項目、方法和限度,并提供必要的方法學驗證資料。

8.3.5.3.2.P.3.5工藝驗證和評價(適用于工藝有改變的品種)

工藝驗證內容包括:批號;批量;設備的選擇和評估;工藝條件/工藝參數及工藝參數的可接受范圍;分析方法;抽樣方法及計劃;工藝步驟的評估;可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍、關鍵工藝步驟和參數的確認等。研究中可采取挑戰試驗(參數接近可接受限度)驗證工藝的可行性。

可提交上述資料,也可在申報時僅提供工藝驗證方案和空白的批生產記錄樣稿,但應同時提交批準后對前三批商業生產批進行驗證的承諾書。

驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號,且應由合適人員(例如質量及生產負責人等)簽署。

8.3.6.3.2.P.3.6)臨床試驗/生物等效性(BE)樣品的生產情況

提供臨床試驗/BE試驗樣品的批生產記錄和自檢報告的復印件,包括相應的圖譜。

8.4.3.2.P.4)原輔料的控制

提供原輔料的來源、相關證明文件以及執行標準。

XX:原輔料的信息

成分

生產商

批準文號

執行標準

























 

明確其中的關鍵輔料,以及對原料藥及關鍵輔料的關鍵質量屬性控制情況。

如所用原輔料系在已上市原輔料基礎上根據制劑需要精制而得,需提供精制工藝選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料、精制產品的內控標準及其起草依據。

如制劑生產商對原料藥、輔料制定了內控標準,應分別提供制劑生產商的內控標準以及原料藥/輔料生產商的質量標準。

提供原料藥、輔料生產商的檢驗報告復印件以及制劑生產商對所用原料藥、輔料的檢驗報告復印件。

提供是否有BSE/TSE風險的聲明。

8.5.3.2.P.5)制劑的質量控制

應提供充分的試驗資料與文獻資料,證明仿制制劑的質量與參比制劑質量是一致的,仿制制劑的貨架期標準是合理可行的,且不低于現行的技術指導原則與各國藥典的要求。

 

8.5.1.3.2.P.5.1)質量標準


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